NEJM：BioMarin的血友病AAV疗法3期临床试验结果发布，效用良好且持续

1884年，大英帝国伊丽莎白伊丽莎白的仅有孙女凯莉克斯在沙皇参加她姐姐的婚礼时，与授意沙皇尼古拉君士坦丁三世的侄子伊凡一见钟情。而这次一见钟情却成为了沙皇灭亡的反之亦然。

10年后，凯莉克斯与伊凡订婚，同年伊凡成为新任尼古拉。又过了10年，他们的侄子谢尔盖出生。但谢尔盖病倒兔唇，刚出生时肚脐靠近就经常满身都是，童年时期只要轻微擦碰就会淤血或满身，为了让他不丧命，他的父母甚至将鸽子的石头、树干都包住毛皮。

为了给谢尔盖医治，尼古拉厌恶并起用了巫医拉斯普京，在拉斯普京对沙皇政府的真是干预下，沙皇内忧仅有患，最终1917年“十月革命”爆发，沙皇的尼古拉时代落幕，苏维埃政权走上历史舞台。

我们直到现在知道，谢尔盖所患的兔唇其实就是肾病，确切的说是肾病B型号，这是一种X碱基隐性表现型号病，她的父亲凯莉克斯表现型号了来自伊丽莎白伊丽莎白的一个致病性状突变，因此不发病，而男同性恋由于只有一条X碱基，因此一个突变就发病。肾病由于欧洲皇室密切关系的血缘而在皇室中会蔓延开来，因此也被叫做“皇室病”。

肾病（Hemophilia），之所以易发炎且难止血，是因为性状突变引致血液中会不足高血压，从而引致凝血语言障碍。肾病可总称三种类型号：肾病A型号、肾病B型号和肾病C型号，病因分别为高血压Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ的不足，从前两者兄弟二人X碱基隐性表现型号病，后者为常碱基不只不过隐性表现型号。肾病中会A型号肾病颇为常见，约85%肾病患儿为A型号，B型号次之，C型号较为罕见。

肾病患儿由于不易发炎且极难凝血，因此通常被曾一度限制活动，不能正常上学、仅有出游玩等，甚至于部分肾病重症患儿需曾一度身体虚弱，与世隔绝质量极其糟糕。

作为一种性状突变引致的免疫缺陷，性状化疗几乎是肾病唯一有效的化疗方法。由于肾病A型号占肾病的绝大多数，因此系统性研究也都集中会在通过性状临床将高血压Ⅷ确保递送到患儿细胞膜中会。

2022年3月17日，拜玛林制药（BioMarin Pharmaceutical）研发的化疗重度肾病A型号的AAV性状临床 Valoctocogene Roxaparvovec 的3期临床试验结果在《新英格兰医学杂志》（NEJM）年初发布。

该AAV性状临床通过腺系统性病毒5型号（AAV）递送人高血压Ⅷ的的cDNA，麻醉剂量为6×10E13vg/kg，这一剂量是根据2期疗程数据确定的。

这项3期临床试验，共有134名肾病A型号成年病人参与，也是世界上规模仅有的肾病性状化疗临床试验，患儿在化疗后有数随访一年时间（平仅有随访时间71.6周）。

调查结果，80%的患儿在化疗后第五周开始无发炎事件频发，举例来说静脉注射化疗后，患儿年化发炎每一次从基线时的平仅有4.8次（中会位数为2.8次），升高到了年平仅有0.8次（中会位数为0.0次），升高领军为83.8%。

该化疗还非常敬着地减少了患儿的年化高血压VIII输液领军，从基线时的年平仅有输液135.9次（中会位数为128.6次），升高到了年平仅有2.0次（中会位数为0.0次），升高领军为98.6%。

在随访期间，患儿体内的高血压Ⅷ活性保有了曾一度的相对稳定。

所有134名患儿都有数经历了一次不好事件。有22人（16.4%）报告了严重不好事件，115人（85.8%）出现丙氨酸氨基转移酶准确度增高。其他最常见的不好事件是头痛 （38.1%）、头痛（37.3%）和苹果酸酮体准确度增高（35.1%），所有患儿仅有仍未出现高血压Ⅷ抑制剂或血栓形成。

这项3期临床试验数据表明，在严重肾病A型号患儿中会，Valoctocogene Roxaparvovec临床能够敬着恢复患儿体内的高血压Ⅷ的造成并保有曾一度稳定，敬着减少了患儿发炎和频繁的高血压Ⅷ输液化疗。

除了 BioMarin 仅有，罗氏子公司 Spark Therapeutics 的化疗肾病A型号的AAV性状临床也赢取了很差的特性，2021年11月，Spark 的1/2期临床试验结果同样在《新英格兰医学杂志》（NEJM），临床试验调查结果，18名接受化疗肾病A型号患儿的年化发炎事件减少了91.5%，年化高血压Ⅷ静脉注射每一次减少了96.4%。

原始出处：

Margareth C. Ozelo， et al. Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med 2022； 386：1013-1025. DOI： 10.1056/NEJMoa2113708.